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Schmerzforschung

Online-Anwendungsbeobachtung -
ein Ausweg aus dem Forschungsdilemma?

Randomisierte klinische Studien werden in Deutschland immer rarer und daher wird der Stellenwert von Anwendungsbebachtungen steigen. Insbesondere moderne Online-Anwendungsbeobachtungen eröffnen eine wertvolle, finanzierbare Alternative, andernorts erprobte Innovationen auch auf ihre regionale Bedeutung und Sicherheit zu prüfen. Eine Renaissance der AWB im klinischen Alltag hierzulande prophezeit Priv.-Doz. Dr. med. Michael Überall, Nürnberg.
mmer häufiger werden in Europa Ärzte mit neu zugelassenen Medikamenten konfrontiert, deren Stellenwert aufgrund fehlender Vergleichsuntersuchungen mit national relevanten Alternativen nicht oder nur unzureichend beurteilt werden kann. Und so ist es nicht weiter verwunderlich, dass Patienten mitunter in Deutschland nicht oder nur sehr langsam und – verglichen mit dem europäischen Großraum und insbesondere mit den USA – deutlich später in den Genuss neuer Medikamente kommen.
Hauptabsatzmarkt USA und Kanada
Die Gründe für das Fehlen national relevanter vergleichender Studien sind mannigfaltig (S. 5) und aus wirtschaftlicher Sicht – d.h. unter anderem auch aus Sicht der forschenden Arzneimittelhersteller – durchaus nachvollziehbar, denn sowohl die Auswahl der in klinischen Studien evaluierten Vergleichsprodukte als auch die letztlich gewählten Studiendesigns orientieren sich an den nach Zulassung zu erwartenden Verkaufs-/Umsatzperspektiven. Und hier hat sich in den vergangenen Jahren doch einiges getan, wie an einem Vergleich der USA mit Westeuropa offensichtlich wird: Obwohl beide Regionen nahezu vergleichbare Bevölkerungszahlen aufweisen und beide zu den führenden Industrieregionen der westlichen Welt zählen, dominieren die in den USA zu erzielenden Verkaufszahlen schon seit Jahren mit weitem Abstand den internationalen Pharmamarkt. Berücksichtigt man die Verkaufszahlen aus dem benachbarten Kanada, so steigen die Absatzzahlen je nach Produktgruppe und Indikation auf 70 – 90% des weltweiten Handelsvolumens.
Damit wird offensichtlich, dass es aus rein marktwirtschaftlichen Überlegungen heraus für die Zielsetzungen der Industrieunternehmen essentiell ist, auf die besonderen Bedürfnisse dieser Märkte zu reagieren und in erster Linie deren Bedürfnisse zu befriedigen, bevor auf die – rein mengenmäßig – unbedeutenderen Forderungen des europäischen oder gar deutschen Marktes eingegangen werden kann.
Düstere Zukunftsperspektiven
Die allerorten zu beobachtenden Ausrichtungen der pharmazeutischen Industrie auf den wirtschaftlich so interessanten Großraum Nordamerika und die zunehmende Fokussierung auf den „share-holder-value“, d.h. die Interessen der Aktionäre, lassen Zukunftsszenarien möglich erscheinen, in denen europäische oder gar nationale Interessen bei der Entwicklung neuer Pharmazeutika keine nennenswerte Rolle mehr spielen.
Welche Möglichkeiten ergeben sich nun für uns in Deutschland, diese zum Teil doch recht unbefriedigende Situation rechtlich einwandfrei zu (ver-)ändern und klinisch relevante und valide Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit neuer Produkte im Vergleich zu den bei uns relevanten nationalen Konkurrenzprodukten zu produzieren?
Theoretisch bieten sich hierfür zunächst drei Möglichkeiten an:
1. Die Durchführung (zahlenmäßig) kleinerer kontrollierter verblindeter Vergleichsuntersuchungen zur Evaluation der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen Produktes im Vergleich zu einem/mehreren bereits zugelassenen Alternativpräparaten in einer bereits etablierten Indikation (z.B. Kurzzeitbehandlung postoperativer Schmerzen).
2. Die Durchführung (zahlenmäßig meist ebenfalls kleinerer) kontrollierter und verblindeter Vergleichsuntersuchungen zur Evaluation der klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit des neuen Produktes (u.U. auch im Vergleich zu einem/mehreren bereits zugelassenen Alternativpräparaten) in einer neuen Indikation (z.B. Einsatz für die Behandlung akuter Schmerzen – unabhängig von ihrer Ätiologie).
3. Die Durchführung – zahlenmäßig umfangreicherer – offener Studien zur Generierung umfangreicher Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit neuer Produkte.
Während die Punkte 1 und 2 in dieser Liste nicht selten im Rahmen regional umschriebener, sog. „investigator initiated trials“ (mit mehr oder weniger umfangreicher Unterstützung seitens des Herstellers des zu evaluierenden Produktes) durchgeführt werden können, gibt es in Deutschland für die Erhebung von Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit nach Markteinführung eine rechtliche Grundlage.
Anwendungsbeobachtungen
Hintergrund dieser Bestrebungen zur möglichst raschen Gewinnung von Daten nach Zulassung ist der nicht erst seit heute bekannte Umstand, dass die zu Zulassungszwecken durchgeführten Behandlungen im Rahmen streng kontrollierter klinischer Studien sich nicht selten – mehr oder weniger deutlich – von den späteren Behandlungen im Praxisalltag unterscheiden. Aus diesem Grund sollen gemäß dem Deutschen Arzneimittelgesetz nach Markteinführung Untersuchungen zur Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit neuer pharmazeutischer Präparate unter realen praxisnahen Bedingungen durchgeführt werden. Diese Untersuchungen – die sog. Anwendungsbeobachtungen (AWB) – unterscheiden sich somit klar – und dies ist vom Gesetzgeber durchaus auch bewusst so formuliert worden – von den unter „Laborbedingungen“ durchgeführten, kontrollierten klinischen Studien, die für Zulassungsfragen erforderlich sind.
Nachteile der Anwendungsbeobachtungen...
Neben der möglichen Beeinflussung der Daten durch un-/bewusste Fehlangaben auf den Dokumentationsbögen besteht einer der echten objektiven Nachteile einer Anwendungsbeobachtung sicherlich darin, dass nicht selten das Intervall zwischen der durchgeführten Behandlung und ihrer Dokumentation einerseits, und der nachfolgenden Auswertung und späteren Präsentation der Behandlungsergebnisse andererseits zu lange ist. Nicht selten werden die im Rahmen von Anwendungsbeobachtungen erhobenen Daten auch gar nicht der Öffentlichkeit zugänglich gemacht, wozu die Produkthersteller als Sponsoren dieser Aktivitäten aufgrund einer Lücke im deutschen Arzneimittelgesetz auch nicht verpflichtet sind. Verschärft noch durch die neuen Antikorruptionsgesetze hat dies alles dazu geführt, dass Anwendungsbeobachtungen zunehmend seltener und im Klinikbereich eigentlich gar nicht mehr durchgeführt werden können. Dadurch öffnet sich in den Bemühungen für eine kontinuierliche Evaluation der Sicherheit und Verträglichkeit von Medikamenten eine bedrohliche Lücke.
... und ihre Vorteile
Klar sind die Vorteile einer Anwendungsbeobachtung definiert:
1. Die Anzahl der teilnehmenden Patienten liegt in der Regel um ein vielfaches höher als die Anzahl der Patienten in klinischen Studien.
2. Die Patienten selbst sind Menschen wie du und ich, d.h. sie müssen nicht irgendwelche artefiziellen Ein- und Ausschlusskriterien erfüllen, um mit einem Medikament behandelt zu werden. Sie erhalten das Medikament, so wie es in der Praxis unter Alltagsbedingungen üblich ist (d.h. mal länger, mal kürzer, mal höher dosiert und mal niedriger, mal alleine und mal in Kombination mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln).
3. Die Patienten sind Menschen „aus der Region“, d.h. die Behandlungsdaten erlauben einen Einblick in die Sicherheit und Verträglichkeit neuer Produkte unter den regionalen genetischen Besonderheiten.
Aus all diesen Gründen wird klar, dass wir eigentlich erst durch Anwendungsbeobachtungen erfahren, wie gut, wie verträglich und wie wirksam ein neues Medikament im Alltag wirklich ist. Die systematische Durchführung von Anwendungsbeobachtungen gehört also einerseits für einen seriösen Arzneimittelhersteller zu einem der fundamentalsten Instrumente überhaupt, um kontinuierlich und auf möglichst hohem Niveau Daten über ein neues Präparat nach Markteinführung zu erhalten. Andererseits sollten deutsche Ärzte – insbesondere angesichts der drohenden Entwicklungen zukünftig zu erwartender Zulassungsstrategien – zunehmend an derartigen Aktivitäten teilnehmen und durch ihren Einsatz versuchen, Einfluss auf das Design und die Konzeption derartiger Aktivitäten zu nehmen. Nur so kann erreicht werden, dass auch zukünftig deutsche Patienten in den Genuss neuer und mitunter ja wirklich deutlich besserer Produkte kommen können.
Online-AWB ein schneller Weg
Um die bereits geschilderten Probleme mit Anwendungsbeobachtungen zu umgehen, werden mitunter auch neue Wege beschritten. Einen völlig neuen Weg schlägt zum Beispiel die Online-AWB PAIN EXIT ein, die die Pharmacia GmbH zu ihrem Produkt Dynastat® seit Anfang März 2003 in Deutschland durchführt und der sich Österreich und die Schweiz im Sommer anschließen werden. Bei der PAIN EXIT AWB dokumentieren die teilnehmenden Ärzte die von ihnen durchgeführten Behandlungen nicht wie bisher üblich auf einem standardisierten Papierbogen, sondern direkt – über das Internet – in eine spezielle Datenbank. Gleichzeitig erhalten die teilnehmenden Ärzte online, d.h. zeitnah, Einsicht in die wesentlichen bislang dokumentierten Behandlungsdaten. Dabei können sie nicht nur die von ihnen durchgeführten Behandlungen abrufen, sondern auch – in anonymisierter Form – Einsicht nehmen in die Behandlungsdaten anderer teilnehmender Kollegen.
Dies eröffnet völlig neue Perspektiven: Zum einen erlaubt dieses Instrument, ganz im Sinne der von der Bundesregierung gewünschten Qualitätssicherungsmaßnahmen, einen neutralen und anonymisierten Vergleich der Behandlungsdaten unterschiedlicher Ärzte und hilft dabei bessere und weniger gute Behandlungsformen zu identifizieren und entsprechende Behandlungskonzepte zu ändern. Dabei ermöglichen die technischen Besonderheiten der elektronischen Datenerfassung eine – gerade im Vergleich zu den bislang üblichen Dokumentationsverfahren auf Papierbögen – deutlich bessere Datenqualität. Zum anderen können interessierte Ärzte ihre Behandlungserfahrungen in mitunter neuen Indikationen – unter Bezugnahme auf standardisierte Dokumentationsinstrumente – festhalten und somit im weiteren Verlauf die tatsächliche Bedeutung des Einsatzes neuer Medikamente mitunter in bislang noch gar nicht in Erwägung gezogenen Indikationen überdacht werden. Durch die Einbeziehung von Angaben zur klinischen Wirksamkeit und Verträglichkeit der in den jeweils teilnehmenden Institutionen (d.h. Praxen und Kliniken) üblichen Therapiestandards eröffnen sich darüber hinaus auch durch vergleichende Analysen zahlreiche Möglichkeiten zur Evaluation bislang üblicher Therapieverfahren. Dadurch wird eine der Primärforderungen deutscher Ärzte, nämlich die nach Untersuchungen zur vergleichenden Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit neuer Präparate in verschiedensten Indikationen erfüllt.
Erwartungen übertroffen
Noch ist diese einmalige Aktion der Firma Pharmacia nicht abgeschlossen, doch schon jetzt wird offenbar, dass nicht nur die Offenheit der Datenpräsentation, sondern auch die technischen Besonderheiten der Datendokumentation und Datenevaluation neue Perspektiven für zukünftige Aktivitäten auf diesem Gebiet öffnet: Anfang Juli, d.h. nach etwa 2/3 der geplanten Laufzeit, ist klar, dass PAIN EXIT alle Erwartungen übertroffen hat. Bereits am Ende der dritten Dokumentationswoche waren über 140 Ärzte aktiv und hatten bis zu diesem Zeitpunkt die Behandlungsdaten von 491 Patienten in die Datenbank eingebracht. Aktuell verfügt die Datenbank über einen Bestand von über 9.000 online dokumentierten Behandlungsverläufen (hinzu kommen derzeit noch fast 3.000 konventionelle Dokumentationen auf Papierbögen, die später zum Zwecke interner Validierungsprozesse mit den Angaben der online-Datenbank verglichen werden sollen). Dies ist ein absoluter Rekord und lässt erahnen, zu welchen Leistungen neue und attraktive Dokumentationssysteme heute fähig sind.
Aufgrund der bisherigen Erfahrungen mit PAIN EXIT wird eines offensichtlich: Die Anwendungsbeobachtung als Instrument zur Erfassung umfangreicher Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit ist unverändert wichtig, und sie ist ganz im Gegensatz zu den landläufig üblichen Vorurteilen in aller Regel (und Ausnahmen bestätigen diese ja bekannterweise) kein reines Marketinginstrument zur Generierung von Umsatzzahlen, sondern ein essentielles medizinisches Instrument zur Generierung anwendungs- und anwenderrelevanter Daten zur Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit neuer Medikamente. Doch klar wird auch, dass die klassische Papierform der Anwendungsbeobachtung heute angesichts der möglichen Alternativen ausgelebt hat. Die Zukunft gehört alternativen Dokumentationsinstrumenten wie z.B. der elektronischen Online-AWB.
MICHAEL ÜBERALL, Nürnberg

michael.ueberall@STK-ev.de
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