Gerd Geißlinger, Frankfurt.		Opioide differenziert einsetzen Teil 1: Opioidanalgetika der WHO Stufe II Opioidanalgetika in modernen, retardierten Darreichungsformen haben die Therapie der chronisch schmerzkranken Patienten bereichert. Selbst schwerste Schmerzen von Tumorpatienten können zu mindestens 90% mit oralen Applikationsformen erfolgreich behandelt werden. In Anbetracht der Vielzahl der Substanzen und ihrer pharmako- kinetischen Besonderheiten bei eingeschränkter Organfunktion erfordert ihr gezielter Einsatz bei multimorbiden, meist älteren Schmerzkranken ein umfangreiches Wissen.
Über die pharmakokinetischen Kenndaten der Opioidanalgetika der WHO Stufe II informiert daher Prof. Dr. Dr. Gerd Geißlinger, Klinischer Pharmakologe, Frankfurt/M., im ersten Teil dieser Serie.

Codein

Codein besitzt eine orale Bioverfügbarkeit (Bv) von etwa 50 %. Die Substanz wird in der Leber hauptsächlich zu Codein-6-Glucuronid metabolisiert. Durch N-Demethylierung entsteht zu ca. 10 % Norcodein. Weitere 10% werden durch das Cytochrom-P-450-Enzym 2D6 zu Morphin O-demethyliert. Nur 4-7 % werden unverändert über die Nieren ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit (t 1/2 ) liegt bei 2,5-3,5 Stunden. Die Plasmaproteinbindung ist gering (< 10%), und das Verteilungsvolumen beträgt ca. 3-4 l / kg. Für die analgetische Wirkung von Codein wird der Metabolit Morphin verantwortlich gemacht. Ob Codein selbst schwach analgetisch wirkt, ist unklar. Allerdings werden bei sogenannten "Langsam-Metabolisierern", die einen Enzymdefekt des Cytochrom P 450 2D6 haben, nach Codein-Einnahme keine analgetischen Effekte beobachtet, wohl aber unerwünschte Codein-Wirkungen.

Bei Leberzirrhose ist die Kapazität der Oxidasen vermindert, so daß man annehmen kann, daß die Demethylierung zum aktiven Metaboliten Morphin abnimmt und daher auch die analgetische Wirkung von Codein vermindert ist. Da ferner nicht bekannt ist, wie sich Bioverfügbarkeit und Clearance bei Leberinsuffizienz verändern, sollte Codein bei diesen Patienten nicht eingesetzt werden.

Bei Niereninsuffizienz wurden in Einzelfällen nach üblicher Codeindosierung Atemdepression und narkotische Wirkung beobachtet, was auf eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit von Codein zurückzuführen ist. Eine Kumulation der Substanz bei Niereninsuffizienten entspricht nicht den Erwartungen, da nur 10% der Codein-Dosis renal ausgeschie den werden. Möglicherweise tritt sekundär zur Niereninsuffizienz eine hepatische Metabolisierungsstörung auf, wie sie beispielsweise auch für Dihydrocodein (siehe unten) angenommen wird.

Codein ist als Phosphatsalz in einer Vielzahl von Präparaten im Handel, wobei derzeit auch eine retardierte Darreichungsform mit einer zweimal täglichen Einnahme zur Verfügung steht. Codein wird zur Therapie leichter bis mittelschwerer Schmerzen eingesetzt. Außerdem ist die Substanz als Antitussivum im Handel.

Dihydrocodein

Wie Codein wird Dihydrocodein (DHC) glucuronidiert (ca. 27% DHC-Glucuronid) sowie O- und N-demethyliert. Die Demethylierung zu Dihydromorphin erfolgt über Cytochrom P 450 2D6, die N-Demethylierung zu Nordihydrocodein hauptsächlich durch CYP 3A. Etwa 30-35 % werden unverändert renal eliminiert. Die orale Bioverfügbarkeit ist bedingt durch einen hohen Firstpass-Metabolismus mit ca. 20% sehr gering. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Patienten mit normaler Nierenfunktion 3,5-4,5 Stunden.

Pharmakokinetische Daten von DHC bei Patienten mit Leberzirrhose fehlen. Allerdings ist zu vermuten, daß die Oxidierungsreaktionen (O- und N-Demethylierung) - mehr als 40% einer DHC-Dosis wird über diesen Weg verstoffwechselt - bei Leberzirrhose eingeschränkt sind und demzufolge die Plasmakonzentrationen von DHC ansteigen.

In Einzelfällen wurden nach DHC-Gabe bei Patienten mit Niereninsuffizienz Atemdepression und narkotische Wirkungen beobachtet (wie oben für Codein beschrieben), die durch Naloxon antagoni siert werden konnten. Als Ursache werden eine reduzierte systemische Clearance und eine gesteigerte Bioverfügbarkeit angenommen, so daß bei niereninsuffizienten Patienten bereits bei normaler Dosierung von DHC das Risiko unerwünschter Effekte zunimmt.

Dihydrocodein ist in Form von Tabletten auch als retardierte Formulierung im Handel.

Tramadol

Tramadol ist ein synthetisches 4- Phenyl-Piperidin-Analogon von Codein und als Racemat zweier Enantiomere ((+)- und (-)-Tramadol) im Handel. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 60-75 %. Tramadol wird in der Leber durch O- und N-Demethylierung metabolisiert, die entsprechenden Metabolite werden anschließend glucuronidiert. Durch N-Demethylierung über das Cytochrom-P450- Enzymsystem entsteht ein aktiver Metabolit M1. Etwa 30 % einer Tramadoldosis werden unverändert renal ausgeschieden. Das Verteilungsvolumen der Substanz liegt bei etwa 216 l, die Gesamtkörperclearance wird mit 487 ml/min mit einer renalen Clearance von 77 ml/min angegeben. Die Eliminationshalbwertszeit von Tramadol beträgt etwa 5,5 Stunden, die des aktiven Metaboliten ca. 9 Stunden.

Bei Patienten mit Leberzirrhose ist die Metabolisierung von Tramadol eingeschränkt, so daß sich die Eliminationshalbwertszeiten von Tramadol und des aktiven Metaboliten M1 etwa verdoppeln. Auch bei Niereninsuffizienz kann sich die Eliminationshalbwertszeit verlängern. So wurde in einem Einzelfall beispielsweise nach wiederholter oraler Einnahme von Tramadol Atemdepression beobachtet, die durch Naloxon aufgehoben werden konnte.

Tramadol ist in Form von Kapseln, Tropfen, Suppositori-en, Injektionslösung, sowie Retardkapseln und einer Zweiphasentablette mit schnell freisetzendem Tramadol in Kombination mit verzögert freisetzendem Tramadol im Handel.

Tilidin + Naloxon

Tilidin ist ein Prodrug. Der aktive Metabolit Nortilidin entsteht durch Demethylierung in der Leber. Die orale Bioverfügbarkeit von Tilidin beträgt nur 6 %, da es bereits bei der ersten Leberpassage in hohem Maß zu Nortilidin metabolisiert wird. Gleichzeitig appliziertes Naloxon beeinflußt die Metabolisierung von Tilidin zu Nortilidin nicht. Nach peroraler Gabe von Tilidin wird weniger als 0,1 % der Dosis unverändert renal eliminiert. Die Eliminationshalbwertszeit des aktiven Metaboliten Nortilidin, das seinerseits zu Bisnortilidin metabolisiert wird, beträgt nach oraler Applikation 3,3-3,6 Stunden.

Naloxon besitzt einen hohen Firstpass- Effekt und wird nach oraler Applikation deshalb nicht wirksam, so daß die analgetische Wirkung von Nortilidin nicht beeinträchtigt wird. Wird allerdings die Tilidin- Naloxon-Kombination mißbräuchlich intravenös appliziert oder in sehr von Nortilidin. Es sind die typischen Entzugserscheinungen nach Morphintoleranz zu beobachten. In der fixen Kombination mit Naloxon untersteht Tilidin (Valoron N) nicht der BtmVV.

Untersuchungen an leberinsuffizienten Patienten ergaben einen reduzierten Firstpass-Effekt sowohl von Tilidin als auch von Naloxon. Außerdem stieg die Eliminationshalbwertszeit von Nortilidin auf ca. 9,5 Stunden an. Die analgetische Wirksamkeit von Nortilidin könnte bei Leberzirrhose vermindert sein, weil zum einen weniger wirksames Nortilidin aus Tilidin gebildet wird, zum anderen evtl. wirksame Naloxon-Plasmaspiegel erzielt werden, die die analgetischen Effekte antagonisieren. Da außerdem eine sehr hohe interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter zu beobachten war, scheinen andere Opioide bei leberinsuffizienten Patienten günstiger zu sein.

Studien an niereninsuffizienten Patienten ergaben eine verminderte Tilidin-Clearance im Vergleich zu gesunden Probanden, die maximalen Plasmaspiegel von Nortilidin lagen etwas niedriger, die Halbwertszeit war etwas verlängert. Da die AUC-Werte von niereninsuffizienten Patienten mit den Probandendaten vergleichbar waren, d. h. die insgesamt gebildete Menge an Nortilidin blieb unverändert, scheint eine Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz allerdings nicht erforderlich.

Die fixe Tilidin/Naloxon-Kombination kann als das am stärksten wirksame Opioid der WHO Stufe II angesehen werden, das nicht der BtmVV unterliegt. Sie ist auch in retardierter Formulierung erhältlich, was eine zweimal tägliche Einnahme ermöglicht.

Dextropropoxyphen

Dextropropoxyphen, chemisch mit Methadon verwandt, hat nur eine vergleichsweise schwache analgetische Wirkung. Es wird häufig in Kombination mit Acetylsalicylsäure oder Paracetamol zur Therapie leichter bis mäßiger Schmerzen eingesetzt. Dextropropoxyphen unterliegt nach peroraler Applikation einem ausgeprägten Firstpass-Metabolismus. Die orale Bioverfügbarkeit schwankt interindividuell zwischen 30 und 70%. Die Substanz ist stark an Plasmaproteine gebunden (80%). Das Verteilungsvolumen beträgt 16 l/kg. Dextropropoxyphen wird hauptsächlich zu Norpropoxyphen demethyliert, das renal eliminiert wird. Norpropoxyphen ist ein aktiver Metabolit, der eine deutlich geringere zentral dämpfende Wirkung, aber eine stärker lokal anästhetische Wirkkomponente besitzt als Dextropropoxyphen. Die Eliminationshalbwertszeiten von Dextropropoxyphen reichen von 11 bis 16 Stunden, von Norpropoxyphen von 23 bis 37 Stunden. Bei älteren Patienten kann die Eliminationshalbwertszeit deutlich erhöht sein. (Dextropropoxyphen: 24-50 Stunden, Norpropoxyphen: 25-76 Stunden). Eine daraus resultierende Kumulation von Norpropoxyphen wird für unerwünschte Arzneimittelwirkungen wie Herzrhythmusstörungen verantwortlich gemacht.

Bei Leberzirrhose steigen die Plasmakonzentrationen von Dextropropoxyphen an, die des Metaboliten Norpropoxyphen nehmen dagegen wegen eines geringeren Firstpass-Effektes ab. Daher kann es bei Leberzirrhose wegen einer erhöhten Bioverfügbarkeit bereits bei üblicher Dosierung zu starker Sedierung kommen.

In zahlreichen Fällen wurde nach Dextropropoxyphen- Applikation eine Leberschädigung mit Ikterus, abdominellen Schmerzen und allgemeinem Krankheitsgefühl beschrieben. Daher sollte die Substanz bei Patienten mit bestehenden Lebererkrankungen prinzipiell nicht eingesetzt werden.

Auch bei Niereninsuffizienz erscheint Dextropropoxyphen als nicht geeignet, da hier maximale Plasmaspiegel und AUC-Werte ansteigen. Eine Kumulation der Substanz kann zu zentraler Dämpfung und Atemdepression führen. In hohen Konzentrationen reduzieren Dextropropoxyphen und die Nor-Verbindung die Erregungsleitungsgeschwindigkeit am Herzen, wodurch Herzrhythmusstörungen auftreten können.

Dextropropoxyphen ist unter anderem in Form von Retardkapseln im Handel, die eine zweimal tägliche Applikation ermöglichen. Beim Leber- und Nierengesunden stellt die Verbindung eine gute Alternative zu Codein und Dihydrocodein dar.

GERD GEIßLINGER, Frankfurt/M.

Empfehlungen für die Therapie mit Opioiden (WHO Stufe II) bei Leber- und Niereninsuffizienz
Arzneistoff	Problem bei Leberinsuffizienz	Empfehlung	Problem bei Niereninsuffizienz	Empfehlung
Codein	Metabolisierung zum analgetisch wirksamen Morphin	Anderes Analgetikum verwenden!	Fallberichte über Atemdepression und narkotische Wirkung bei Patienten mit ESRD	Dosis reduzieren oder anderes Analgetikum verwenden!
Dihydrocodein	Keine Daten!		C max und AUC, jedoch t 1/2 unverändert Fallberichte über Atemdepression und narkotische Wirkung bei Patienten mit ESRD	Dosis reduzieren oder anderes Analgetikum verwenden!
Tramadol	T 1/2 von Tramadol und seinem Haupt- metaboliten (O-Demethyl-Tramadol) etwa verdoppelt	Vorsichtig einsetzen und Dosis reduzieren!	Fallbericht über Atemdepression nach Tramadol bei einem Patienten mit ESRD, t ½ u. U	Vorsichtig einsetzen, evtl. Dosis reduzieren!
Tilidin + Naloxon	Aktivierung zum wirksamen Nortilidin, Naloxon bioverfügbar, vermutlich geringe analgetische Wirkung	Bei schwerer Leberinsuffizienz anderes Analgetikum verwenden	AUC von Nortilidin unverändert	Normale Dosis kann gegeben werden!
Dextropropoxyphen	BV, zahlreiche Berichte über Hepatotoxizität	Vermeiden bei Patienten mit Lebererkrankung!	AUC, C max von D-Propoxyphen und Norpropoxyphen, t 1/2 von Norpropoxyphene; Kann zu Atemdepression und Herzrhythmusstörungen führen	Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, IHD und PD vermeiden!
ESRD: terminale Niereninsuffizienz (end stage renal disease) · IHD: intermittierende Hämodialyse · PD: Peritonealdialyse