Synaptische Mechanismen bei der Hyperalgesie Nach neuen experimentellen Befunden tragen Langzeitveränderungen an den Synapsen des nozizeptiven Systems zur Verstärkung und Chronifizierung von Schmerzen bei. Dieses neue zellphysiologische Konzept der Hyperalgesie stellt Prof. Dr. med. Jürgen Sandkühler, Heidelberg, vor.

ie nozizeptiven Nervenfasern enden im Hinterhorn des Rückenmarks, wo sie Schmerzinformationen über erregende Synapsen auf Neurone im Hinterhorn des Rückenmarks übertragen. Der Neurotransmitter an diesen Synapsen ist die erregende Aminosäure Glutamat. Nach starker Erregung von Nozizeptoren, z.B. bei peripheren Traumata oder chirurgischen Eingriffen, können Hyperalgesie und Schmerzen persistieren, selbst wenn die eigentliche Schmerzursache bereits ausgeheilt ist. Diese Formen der Hyperalgesie können erklärt werden.

	1.	durch lang anhaltende Steigerungen der synaptischen Übertragungsstärke zwischen nozizeptiven Afferenzen und Neuronen im Hinterhorn,
	2.	durch Sensibilisierung von nozizeptiven Hinterhornneuronen und/oder
	3.	durch eine Umstrukturierung von synaptischen Verbindungen im Rückenmark.
Ursprüngliche Nozizeptorschmerzen können so in chronische, neuropathische Schmerzen übergehen.

Langzeitpotenzierung der synaptischen Übertragung

Bei starker Erregung von nozizeptiven Nervenfasern und einem daraus resultierenden starken Gebrauch ihrer Synapsen im Rückenmark kann die synaptische Übertragungsstärke lang anhaltend gesteigert werden (engl.: longterm potentiation, LTP). Bei einer LTP kann jedes präsynaptische Aktionspotential in den nozizeptiven Nervenfasern eine vermehrte Ausschüttung des Neurotransmitters Glutamat aus den präsynaptischen Terminalen im Hinterhorn bewirken (präsynaptischer Mechanismus der LTP), oder es kann bei unveränderter Transmitterfreisetzung zu einer Sensibilisierung der postsynaptischen Membran für den Überträgerstoff Glutamat kommen (postsynaptischer Mechanismus). Ähnliche Vorgänge finden auch an Synapsen im Hippocampus statt und gelten dort als die wichtigsten zellulären Mechanismen für Lernen und Gedächtnis [1]. In Analogie hierzu spricht man daher auch vom "Schmerzgedächtnis", wenn Schmerzreize dauerhaft Spuren im Zentralnervensystem hinterlassen.

Um eine LTP auszulösen, reicht es, wenn die nozizeptiven Afferenzen kurzzeitig (für einige Sekunden) mit einer hohen Frequenz (z.B. 100 Hz) elektrisch gereizt werden. Natürliche Erregungen von Nozizeptoren, wie sie bei Entzündungen oder peripheren Traumata entstehen, oder akute Läsionen sensibler Nerven können ebenfalls eine LTP im Rückenmark erzeugen ( Abb.1 und [7]). Zur Auslösung der LTP im Rückenmark ist die Aktivierung von ionotropen Glutamatrezeptoren vom Subtyp der NMDA-Rezeptoren und von metabotropen Glutamatrezeptoren der Gruppen I und II sowie die Aktivierung von Tachykininrezeptoren für Substanz P (NK 1 -Rezeptoren) und für Neurokinin A (NK 2 -Rezeptoren) erforderlich.

Abb. 1: Lang anhaltende Steigerung der synaptischen Übertragung (LTP) zwischen afferenten C-Fasern und Neuronen in Lamina II des Rückenmarks durch noxische Hitzereize der Haut im Versorgungsgebiet des N. suralis. A Schema der zellulären und synaptischen Mechanismen bei der Induktion der LTP. Konditionierende C-Faserreize (Schmerzreize) führen zur synaptischen Freisetzung von Glutamat, das an AMPA- und an NMDA-Rezeptorkanäle bindet. Ein Einstrom von Kalziumionen in die Zelle durch NMDA-Rezeptorkanäle erfolgt jedoch nur, wenn zusätzlich der Mg 2+ -Block der NM- DA-Rezeptorkanäle durch Depolarisation der Membran aufgehoben wird. Die Tachykinine Substanz P und Neurokinin A, die an NK1- bzw. NK2- Rezeptoren binden, können die notwendige Depolarisation der Membran bewirken und den Kalziumeinstrom durch NMDA-Rezeptorkanäle begünstigen. Der Anstieg von [Ca 2+ ] führt zu einer Aktivierung von Proteinkinasen, die synaptische Proteine, u. a. AMPA-Rezeptorkanäle, phosphorylieren und so zu einer lang anhaltenden Zunahme der postsynaptischen Ströme, d. h. zur LTP führen. Die Aufhebung des Mg 2+ -Blocks der NMDA-Rezeptorkanäle durch Depolarisation kann durch eine postsynaptische Hemmung der Neurone verhindert werden, z. B. durch Freisetzen von endogenen Opioiden oder durch Gabe von Opiaten bei der präventiven Analgesie.

Die Ko-Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu einem Anstieg der freien zytosolischen Kalzium-Ionen-Konzentration ([Ca 2+ ] i ) in Nervenzellen des Rückenmarks. Die Kalziumionen können direkt durch die NMDA-Rezeptorkanäle in die Nervenzellen gelangen. Die NMDA-Rezeptorkanäle unterliegen jedoch normalerweise einem Mg 2+ -Block und sind nur dann für Kalzium permeabel, wenn zwei Bedingungen gleichzeitig erfüllt sind:
	1.	Bindung des Liganden (Glutamat) an den Rezeptor und
	2.	Aufhebung des Mg 2+ -Blocks durch eine starke Depolarisation der Nervenzellmembran.
Eine Depolarisation kann bei nozizeptiven Neuronen im Rückenmark durch Aktivierung von Tachykinin-Rezeptoren erreicht werden. Dies macht verständlich, warum es einer Ko-Aktivierung von NMDA- und Tachykinin-Rezeptoren bedarf, um diese neuroplastischen Veränderungen im Rückenmark auszulösen (Abb. 1A). Ein starker [Ca 2+ ] i - Anstieg in der postsynaptischen Zelle auf Werte über 5µM für rund zehn Sekunden kann bereits ausreichen, um eine LTP zu induzieren. Durch einen starken [Ca 2+ ] i -Anstieg werden an einigen Synapsen kalziumabhängige Proteinkinasen wie die kalzium/ calmodulin-abhängige Proteinkinase und über Zwischenschritte weitere Proteinkinasen, wie die Proteinkinase C aktiviert. Das führt zur Phosphorylierung von synaptischen Phosphoproteinen. Die Substrate der synaptischen Proteinkinasen sind noch weitgehend unbekannt. Möglicherweise spielen Glutamatrezeptoren vom Subtyp der AMPA-Rezeptoren eine entscheidende Rolle, da die Phosphorylierung von AMPA-Rezeptorkanälen zu einer erhöhten Leitfähigkeit dieser Kanäle führt, was direkt die postsynaptischen Ströme verstärkt und so zur LTP führen kann [1]. Schmerzreize induzieren in Nervenzellen des Hinterhorns darüber hinaus die Phosphorylierung des "cAMP-response element-binding Proteins" (CREB) und aktivieren so diesen Transkriptionsfaktor. Das kann die Ablesung von Zielgenen verändern, die die synaptische Übertragungstärke kontrollieren. CREB Bindungstellen finden sich in den Promoterregionen von zahlreichen Genen, dazu gehören "immediate early genes" wie c-fos und Zif/268, sowie Gene, die Synapsin I, Dynorphin und Enkephalin kodieren. Ein direkter Zusammenhang zwischen der CREB-abhängigen Transkription und der späten Phase der LTP wurde kürzlich gezeigt [5].
Kalzium kann nicht nur durch die NMDA-Rezeptorkanäle, sondern auch durch spannungsgesteuerte Ca 2+ -Kanäle in die Zelle gelangen. Die Tatsache, daß beide Typen von Ionenkanälen nur bei depolarisierter Membran für Ca 2+ durchlässig sind, hat hier eine beträchtliche klinische Relevanz. Jede postsynaptische Hemmung wird eine Depolarisation und damit einen Ca 2+ -Einstrom in die Zellen verhindern oder reduzieren und damit auch die Entstehung der LTP unterdrücken oder erschweren. Therapeutische Maßnahmen, die eine postsynaptische Hemmung im Rückenmark auslösen, können so vor einer LTP schützen. Auf diesen Überlegungen basiert das Konzept der präventiven Analgesie [2, 4]. Opioide erzeugen im Hinterhorn des Rückenmarks eine postsynaptische Hemmung, wenn sie spinal oder systemisch verabreicht werden. Eine Spinal-oder Regionalanästhesie kann die afferente Impulsweiterleitung zum Rückenmark blockieren und so eine Depolarisation von Hinterhornneuronen verhindern. Ferner findet eine postsynaptische Hemmung im Hinterhorn des Rückenmarks permanent durch die körpereigene Schmerzabwehr statt [6]. Die Wirksamkeit der körpereigenen Hemmung unterliegt einem zirkadianen Rhythmus und weist große interindividuelle Unterschiede auf. Daraus läßt sich ableiten, daß sich bei einer insuffizienten körpereigenen Schmerzabwehr eine LTP im Rückenmark leichter auslösen läßt als bei stark ausgeprägter Hemmung (Abb. 1B, C, [3]). Unter der Vorstellung, die postoperative Hyperalgesie zu verringern, wird häufig die präventive Analgesie eingesetzt.

Abb. 1: B LTP der synaptischen Übertragungsstärke in C-Fasern des N. suralis durch noxische Hitze reize der Haut im Versorgungsgebiet des Nerven bei vollständiger Unterbrechung (Spinalisation) der absteigenden, körpereigenen Schmerzabwehr. Die gleichen Schmerzreize führen dagegen zu keiner LTP, wenn die körpereigene Schmerzabwehr und damit die postsynaptische Hemmung intakt bleibt (C).

Bei Patienten, bei denen aufgrund einer intakten körpereigenen Schmerzabwehr durch Schmerzreize keine LTP auslösbar ist, wäre eine solche präventive Analgesie jedoch weder wirksam noch erforderlich. Bei Patienten mit insuffizienter körpereigener Schmerzabwehr könnte eine präventive Analgesie dagegen einen wichtigen Schutz vor einer postoperativen Hyperalgesie darstellen. Tatsächlich sind die Wirksamkeit und der Nutzen der präventiven Analgesie bei verschiedenen Patienten und in verschiedenen Studien sehr unterschiedlich bewertet worden [4]. Solange wir präoperativ eine Insuffizienz der körpereigenen Schmerzabwehr oder andere Risikofaktoren nicht sicher ausschließen können, ist eine präventive Analgesie bei den Patienten indiziert. Oftmals wurde die präventive Analgesie in den Studien nur für die Dauer des chirurgischen Eingriffes durchgeführt, so daß vermutlich für diesen Zeitraum ein ausreichender Schutz vor der Entstehung einer zentralen Sensibilisierung gegeben war. Die postoperative Erregung der Nozizeptoren im Wundgebiet kann aber ebenfalls im Rückenmark eine LTP auslösen, so daß eine auf die Operationsdauer beschränkte präventive Analgesie nicht greifen kann. Zukünftige klinische Studien, die die neuen neurobiologischen Erkenntnisse im Studiendesign berücksichtigen, werden daher für die Neubewertung und die sichere Indikationsstellung der präventiven Analgesie von großer Bedeutung sein.

JÜRGEN SANDKÜHLER, Heidelberg

Literatur

1. Bliss TVP, Collingridge GL (1993) A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 361:31-39.

2. Katz J (1995) Pre-emptive analgesia: evidence, current status and future directions. Eur.J Anaesthesiol. Suppl. 10:8-13.

3. Liu X-G, Morton CR, Azkue JJ, Zimmermann M, Sandkühler J (1998) Long-term depression of C-fibre- evoked spinal field potentials by stimulation of primary afferent Adfibres in the adult rat. Eur.J Neurosci. 10:3069-3075.

4. McQuay HJ (1995) Pre-emptive analgesia: a systematic review of clinical studies. Ann.Med. 27:249- 256.

5. Munglani R, Hunt SP (1995) Molecular biology of pain. Br.J.Anaesth. 75:186-192.

6. Sandkühler J (1996) The organization and function of endogenous antinociceptive systems. Prog.Neurobiol.(NY) 50:49-81.

7. Sandkühler J, Liu X-G (1998) Induction of long-term potentiation at spinal synapses by noxious skin stimulation or nerve injury. Eur.J.Neurosci. 10:2476- 2480.